La historia comienza en San Francisco, Estados Unidos, en donde un vampiro llamado Louis cuenta la historia de 200 años de vida a un tembloroso y joven entrevistador (su nombre es Daniel Molloy, pero en la novela su nombre no es revelado). El vampiro es un ser ultra perceptivo; tiende a calmar a su interlocutor, intenta hacerlo sentir en confianza y promete no dañarlo. Comienza así su narración.
En 1791, Louis era el joven señor de una plantación al sur de Nueva Orleans, Louisiana. Tras la muerte de su hermano (su esposa y su hija en la película), suceso del cual se culpa, Louis decae emocionalmente y comienza a plantearse la existencia hasta el punto de pensar en el suicidio. Es en esos momentos cuando el vampiro Lestat se presenta junto a él. A pesar de que Louis se niega en un comienzo, pidiendo en cambio la muerte, Lestat logra convencer a Louis de participar del Rito Oscuro que lo habría de convertir en un ser inmortal, asexuado y que no se alimenta con nada más que de sangre.
Ambos vampiros viven un buen tiempo en la plantación. Lestat cuida de su padre y se alimenta de los esclavos de Louis, mientras que este último, teñido una concepción cristiana sobre el Bien y el Mal y un marcado amor por el hombre, prefiere obtener la sangre de pequeños animales como gallinas y ratas: Louis se encuentra demasiado atado a su moral mortal como para poder asesinar. En ese período Lestat enseña lo básico que un vampiro debe saber: pequeños consejos para la supervivencia contra el sol y el fuego —únicos elementos que podrían eliminarlo— y el desmentimiento de absurdas creencias como que una estaca, una cruz o un puñado de ajos pudieran afectarlo.
Después de algún tiempo los esclavos de la plantación comienzan a sospechar de las muertes hasta el punto de prácticas y ritos espiritistas e iniciar una revuelta. Louis y Lestat se ven presionados a prender fuego a su propia plantación; deben además eliminar a todo quien pueda extender el rumor de que hay vampiros en Louisiana. Con el tiempo Louis cede ante la influencia de Lestat y comienza a alimentarse de humanos, adaptándose lentamente a su naturaleza de "asesino". Al mismo tiempo, sin embargo, comienza a sentir repulsión por la falta de compasión que demuestra Lestat hacia los humanos de los cuales hace presa.
Una noche Louis se alimenta de una pequeña niña infectada de la plaga, a quien encontró al lado del cadáver de su madre. Cuando la niña llega al punto entre la vida y la muerte, Lestat la convierte en vampiro haciendo además que Louis participe en parte del Rito. La niña será llamada Claudia, y vivirá los próximas décadas junto con la pareja de vampiros (en la novela no se revela su verdadero nombre; posteriormente, en "Merrick", será revelado).
Louis ha quedado horrorizado con la transformación de tan pequeña niña, pero con el tiempo se enamora de ella y la cuida como hija y como amante. La niña se acostumbra rápidamente a matar, y dista de compartir los sentimientos éticos de Louis. Su vida humana, en efecto, fue demasiado corta y sus costumbres vampíricas predominan en su espíritu. Claudia aprende, lee, y madura asombrosamente, al mismo tiempo que comienza a odiar a Lestat por haberla convertido tan prematuramente; aunque su mente madure y su prestanza sea la de una sensual mujer, su cuerpo se mantendrá eternamente como el de una niña de cinco años.
Luego de 65 años juntos, esta es la situación. Claudia odia y desea eliminar a Lestat mientras que Louis, si bien no se convence de querer deshacerse de su creador, considera que ha aprendido todo, y no considera que Lestat sea imprescindible. Claudia idea un plan para deshacerse de Lestat. Es así como, tras envenenarlo y acuchillarlo repetidas veces, Claudia y Louis se encuentran en un pantano cercano deshaciéndose del inerte cuerpo de su "padre". Luego de esto, Claudia y Louis caen en la cuenta de que son los únicos vampiros en América, situación por la cual deciden viajar a Europa para buscar a los vampiros del "Viejo Mundo". Antes de partir, sin embargo, Lestat reaparece y los ataca. Esta vez Louis prende fuego a la casa propagándose por toda la ciudad y huyendo a duras penas, dejan atrás a un Lestat furioso y siendo consumido por las llamas.
Al llegar a Europa, Louis y Claudia comienzan la búsqueda de su especie. Tras recorrer buena parte de Europa occidental encuentran finalmente a otros vampiros, pero para su decepción se trata solo de unos seres apenas penantes; cadáveres animados horribles e inteligibles. Es solo cuando llegan a París cuando son encontrados por vampiros como ellos, específicamente a Armand, un hombre de 400 años que mantiene un aquelarre de vampiros reunidos en el Théâtre des Vampires. Este viejo teatro sirve a Armand y su aquelarre para ocultar su identidad, haciéndose pasar por simples actores que "interpretan" piezas de vampiros realizando dramas en los que a menudo es sacrificada una joven y hermosa víctima. Claudia encuentra repulsivos a estos vampiros y su intuición la lleva a tener un mal presentimiento. Louis, en cambio, rápidamente cae bajo el hechizo de Armand, sintiéndose cada vez más atraído por él.
Temiendo que Louis la deje por Armand, Claudia le exige a Louis que convierta en vampiro a Madeleine, una fabricante de muñecas parisina, para que así ella reemplaze a Louis como figura materna. Louis al principio se rehúsa, pero después de darse cuenta de la situación de Claudia, cede a sus peticiones y convierte a Madeleine en vampiro. El nuevo trío, Louis, Madeleine y Claudia, viven juntos por un corto pero apacible tiempo, hasta que una noche son secuestrados por el Théâtre des Vampires.
Lestat ha reaparecido tras el incendio de Nueva Orleans y luego de que Armand se enterase de lo ocurrido ha decidido castigar -según el código de los vampiros en el que el cree- a los culpables. Louis termina encerrado en un ataúd bajo cemento, mientras que Claudia, por ser la causante material del vampiricidio, es condenada a una celda sin techo, en donde, al llegar el alba, es consumida junto a Madelaine por el sol. Louis en cambio, es liberado por Armand, y, tras encontrar las cenizas de Claudia, toma una decisión implacable de eliminar a los vampiros.
Minutos antes del amanecer, (Louis es un vampiro "madrugador") se dirige en una carroza con un ataúd y un cochero pagado para no hacer preguntas, prende el teatro entero, huye con los primeros rayos del sol, y alcanza a meterse en el ataúd antes de ser quemado. Louis ha matado a todos los vampiros que "ajusticiaron" a Claudia, la ha vengado fríamente.
Tras este acontecimiento Louis y Armand viajan juntos a través de Europa por varios años, pero Louis nunca se recupera totalmente de la muerte de Claudia y, eventualmente, él y Armand se alejan y sigue cada cual su camino. Cansado del Viejo Mundo, Louis regresa a América y Nueva Orleans a principios del siglo XX, en donde vivirá sólo, alimentándose de cualquier humano que cruce su camino, viviendo en las sombras y sin crear ningún compañero.
Lo último que Louis cuenta al entrevistador es su último encuentro con Lestat en Nueva Orleans. Lo ha visto devastado, rayando con la demencia y el más completo nihilismo. Sin merecerle siquiera la pena, Louis lo abandona sin que éste logre más que balbucear palabras y emitir unos patéticos llantos. Es así como termina la narración del vampiro Louis, una historia de 200 años conviviendo con la inmortalidad, el dolor y el sufrimiento que supuso debatirse entre el bien y la muerte. El entrevistador, sin embargo, viendo solo los increíbles poderes de un vampiro, le pide ser convertido en uno. Louis se molesta un tanto con el chico, lo ataca, y aunque desangrado, lo deja con vida para desaparecer luego sin dejar rastro.
Al despertar del ataque, el entrevistador recuerda las pistas que lo pudieran llevar a la casa de Lestat y se dirige en su búsqueda.
Película Se realizó una película sobre este libro en 1994 del mismo título: Entrevista con el vampiro de la mano del director Neil Jordan
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